Penderita diabetes jenis tertentu ada yang tidak bisa disembuhkan dengan obat-obatan karena ternyata ada yang “tidak beres” dengan gennya dibandingkan dengan orang normal.
Kadar glukosa normal yang terdapat dalam tubuh berkisar antara 70-90 mg per 100 ml darah. Oleh sebab itu agar kadar glukosa darah konstan diperlukan suatu mekanisme yang bertahap sehingga tidak terjadi fluktuasi yang terlalu besar. Apabila kadar glukosa darah naik akibat naiknya proses pencernaan dan penyerapan karbohidrat maka kelebihan glukosa diubah menjadi glikogen di dalam hati. Sebaliknya, jika kadar glukosa menurun sebagai akibat aktivitas metabolisme maupun kerja fisik maka glikogen diuraikan menjadi glukosa. Sistem pengaturan glukosa dalam darah ini disebut sistem kaskade.
Glukosa merupakan sumber energi yang utama untuk mahkluk hidup. Apabila kadar glukosa rendah maka makin sedikit energi yang tersedia. Akibatnya aktivitas metabolisme tubuh menurun. Gejala ini tampak dari gemetarnya otot, perasaan lemah badan, dan pucatnya-warna kulit. Kondisi demikian disebut hipoglisemia. Hipoglisemia ekstrim dapat menyebabkan hilangnya kesadaran (pingsan), bahkan dapat menyebabkan kematian akibat otak kekurangan energi untuk melakukan aktivitasnya.
ADVERTISEMENT
SCROLL TO RESUME CONTENT
Sebaliknya, apabila kadar glukosa naik tanpa terkendali maka glukosa yang tidak sempat diubah menjadi glikogen ataupun asam lemak dan kolesterol, akan dibuang dalam kemih melalui ginjal tanpa ada proses penyerapan kembali. Ketidakmampuan ginjal untuk menyerap kembali glukosa yang telah mengalami filtrasi disebut glukosuria. Batas ambang kemampuan fungsi ginjal berkisar antara 140-170 mg glukosa per 100 ml darah. Kadar glukosa darah yang tinggi akan mengakibatkan oksigen yang terlarut menjadi berkurang sehingga proses metabolisme anaerob akan berlangsung.
Pada penderita diabetes, kurangnya oksigen yang terlarut dalam darah dapat memperlambat proses pembekuan darah. Selain itu kadar glukosa yang tinggi mengakibatkan suburnya pertumbuhan mikroorganisme.
Pengaturan glukosa darah
Kadar glukosa darah diatur oleh sistem enzim dan hormon yang bekerja sama dan terkoordinasi rapi (lihat gambar). Ada empat proses yang berperan dalam pengaturan glukosa darah yaitu pertama, glikogenesis (proses pembentukan glikogen dari glukosa oleh enzim glikogen sintase-I); kedua, glikogenolisis (proses penguraian glikogen menjadi glukosa oleh enzim fosforilase-a); ketiga, glikolisis (proses penguraian glukosa menjadi piruvat); dan keempat, glukoneogenesis (kebaiikan dari glikolisis). Proses ketiga dan keempat tidak dibahas dalam tulisan ini karena berkaitan dengan proses pembentukan dan penguraian energi dari metabolisme glukosa.
Untuk mempertahankan kadar glukosa darah tidak berubah secara drastis maka proses glikogenesis dan glikogenolisis bekerja secara flip-flop. Artinya proses berlangsung secara bergantian, yang tergantung pada kadar glukosa darah.
Apabila kadar glukosa dalam darah turun, kelenjar anak ginjal dirangsang untuk mensekresi hormon epinefrin (adrenalin). Harmon ini bila menempel pada reseptor hormon di hati memberi efek mengaktifkan adenil siklase. Adenil siklase berperan menguraikan ATP (adenosin trifosfat) menjadi cAMP (adenosin monofosfat lingkar) dan PPi (pirofosfat). Selanjutnya cAMP akan mengaktifkan fosforilase kinase dengan jalan mengaktifkan protein kinase.
Tahap berikutnya fosforilase kinase aktif akan menguraikan ATP menjadi ADP dan memasukkan gugus fosfat ke dalam fosforilase-b menjadi fosforilase-a. Kemudian fosforilase-a menguraikan glikogen menjadi glukosa-1-fosfat dan melalui tahap berikutnya diubah menjadi glukosa.
Pada saat penguraian glikogen menjadi glukosa berlangsung maka semua hormon dan enzim yang bekerja kebalikanya seperti insulin dan glikogen sintase-I secara otomatis dihambat sehingga glikogenesis tidak terjadi.
Sebaliknya apabila kadar glukosa dalam darah naik melewati batas normalnya maka akan memberikan rangsangan kepada kelenjar pankreas untuk mensekresi insulin dan sekaligus menghambat produksi glukagon dan epinefrin. Meningkatnya insulin memberikan pengaruh inhibisi sintase kinase dan aktivasi sintase fosfatase sehingga glikogen sintase-I banyak terbentuk. Akibatnya proses glikogenesis berlangsung dan kadar glukosa darah akan turun.
Karena banyaknya enzim dan hormon yang berperan dalam pengaturan glukosa darah dan banyaknya tahap reaksi yang harus dilalui, maka apabila terjadi gangguan, sulit untuk mendeteksi secara cepat letak gangguan tersebut. Sebagai cantoh penyakit diabetes bisa terjadi dari berbagai kemungkinan misalnya kekurangan insulin, produksi epinefrin dan glukagon yang berlebihan atau glikolisis tidak sempurna.
Terapi genetik
Pada sistem kekebalan tubuh terdapat gen MHC (major histocompatibility complex) yang berfungsi untuk memproduksi protein yang mampu mendeteksi zat asing (antigen) dan mengenal sel sendiri. Gen MHC mampu mengekspresikan sekitar enam protein MHC yang terdiri dari tiga protein kelas I (protein HLA-ABC) dan tiga protein kelas II (protein HLA DR). Namun demikian, ada sebagian kecil dari urutan gen tersebut yang mengkode protein MHC yang bervariasi untuk setiap orang. Setiap protein MHC terdapat dalam 12 bentuk sehingga setiap orang akan mempunyai kombinasi tertentu dan kombinasi ini menjadi sidik jari (finger print) baginya.
Pada orang normal, protein MHC bekerja mengarahkan antigen yang terikat pada makrofage ke sel T limfosit. Ikatan protein MHC dengan fragmen antigen sangat spesifik Dan melalui proses selanjutnya kompleks yang terjadi dihancurkan oleh sel T silotoksik. Proses pembentukan protein MHC meningkat pesat jika ada antigen yang masuk.
Meski pun sistem kekebalan tubuh mampu mengenal antigen yang berbahaya, ia juga dapat menyerang selnya sendiri. Pada penderita auto-imun penyakit yang disebabkan oleh serangan makrofaga, limfosit, atau antibodi terhadap sel tubuh) seperti diabetes, sistem kekebalan tubuh menghancukan sel ?-pankreas. Akibatnya insulin tidak diproduksi yang berakibat glikoligenesis terhambat dan kadar glukosa naik.
Berkat kemajuan teknologi pemetaan gen, pada tahun 1985 Nepom dari Virginia Mason Research Center menemukan perbedaan gen MHC antara penderita diabetes tipe I dengan orang normal. Kedua gen MHC tersebut berbeda pada urutan basa nitrogen yang mengkode asam aspartat pada posisi ke-57 rantai beta pada protein HLA-DR. Penderita diabetes tipe I yang diuji temyata tidak mempunyai asam aspartat pada posisi tersebut. Hilangnya satu asam amino ini pada protein HLA-DR mengakibatkan perubahan konformasi (struktur tiga demensi) protein sedemikian rupa sehingga hilang kemampuannya untuk mengikat antigen tertentu. Perubahan konformasi ini justru meningkatkan aktivitas pengikatan pada sel ? -pankreas. Akibatnya, sel ?-pankreas ini yang dihancurkan oleh sel T sitotoksik sehingga insulin tidak diproduksi.
Penderita diabetes akibat auto-imun tidak dapat disembuhkan oleh obat-obatan. Namun ia akan mampu bertahan bila minum kapsul insulin seumur hidup. Untuk penyembuhan total, dalam kasus ini, mau tidak mau gen MHC harus diperbaiki. Satu alternatif yang sedang dikembangkan untuk penyembuhan penyakit genetik adalah terapi genetik dengan teknologi rekombinasn DNA.
Walaupun bukan dalam kasus diabetes, terapi genetik secara kontroversial telah dilakukan oleh Anderson untuk penyembuhan ADA (adenosine deaminase) deficiency pada seorang anak (Time, 13 Agustus 1990). Semoga pada waktunyat nanti gen terapi dapat digunakan untuk penyembuhan diabetes atau penyakit bawaan (keturunan) lainnya.
Zeilya Nurachman, pengajar Kimia-ITB.
Sumber: Kompas, 1 November 1990
